Клозапин
Материал из Викитека ЦКП
| Клозапин | ||
| Клозапин | ||
| Клозапин (clozapine)
| ||
| Химическое соединение | ||
| ИЮПАК | 8-Хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)- 5Н-дибензо-[b, е] [1,4]-диазепин | |
| Брутто- формула | C18H19ClN4 | |
| Мол. масса | 326,823 | |
| CAS | ||
| PubChem | ||
| DrugBank | ||
| Классификация | ||
| Фарм. группа | нейролептики | |
| АТХ | ||
| Фармакокинетика | ||
| Биодоступность | 60 to 70 % | |
| Метаболизм | печень, при участии фермента CYP | |
| Период полувыведения | от 6 до 26 часов (в среднем 14,2 ч.) | |
| Экскреция | 30 % — печень 50 % — почки | |
| Лекарственные формы | ||
| • таблетки 25, 100 мг; • гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 500, 1000 мг | ||
| Торговые названия | ||
| «Азалептин», «Лепонекс», «Азапин», «Алемоксан», «Клозарил». | ||
Клозапин — лекарственное средство, атипичный антипсихотик. Зеленовато-жёлтый мелкокристаллический порошок, практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте. Торговые марки: «Азалептин», «Лепонекс», «Азапин», «Алемоксан», «Клозарил».
Содержание |
[править] Химическое строение
По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами. Первый метаболит в цепи биотрансформации клозапина в печени — норклозапин (N-дезметилклозапин), обладающий всеми теми же фармакологическими свойствами, что и исходное соединение. Один из метаболитов норклозапина в организме является бензодиазепином, частично обусловливающим сильную противотревожную активность клозапина.
[править] Фармакологические свойства
Клозапин обладает сильной антипсихотической, умеренной антиманиакальной и умеренной трициклик-подобной (связанной с влиянием на обратный захват моноаминов) антидепрессивной активностью в сочетании с выраженным снотворным, седативным и противотревожным действием. Одинаково сильно блокирует D1 и D2-рецепторы, а также подавляет гистаминовые, альфа1- и альфа2-рецепторы, оказывает мускаринергическое и антисеротониновое (блокада 5-HT2-рецепторов, в частности 5-HT2A) действие.
Клозапин был исторически первым представителем класса так называемых «атипичных антипсихотиков», то есть антипсихотиков, отличающихся от традиционных, типичных антипсихотиков малой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений, лучшей переносимостью и меньшим влиянием на секрецию пролактина гипофизом. В 70-х годах клозапин был повсеместно изъят из номенклатуры лекарственных средств в связи с выявившимся частым побочным действием на кровь (гранулоцитопенией вплоть до смертельных агранулоцитозов), но потом в 90-х годах снова возвращен в номенклатуру лекарств в связи с выявившимися у него особыми свойствами и преимуществами, в частности способностью помогать больным с резистентными, не поддающимися действию традиционных нейролептиков психозами.
Более того, клозапин в некотором смысле является «самым атипичным», атипичнейшим из атипичных нейролептиков, поскольку он реже вызывает экстрапирамидные расстройства во всем интервале клинически применяемых доз, чем другие атипичные нейролептики — рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и даже кветиапин (сероквель), которые при высоких дозах приближаются по свойствам к традиционным нейролептикам и могут вызывать дозозависимые экстрапирамидные расстройства.
Оказывает мышечно-расслабляющее действие, потенцирует действие снотворных и анальгетиков.
Самостоятельное антидепрессивное влияние (блокада обратного захвата моноаминов) у клозапина начинает проявляться при дозах порядка 150—200 мг/сут, меньших, чем дозы, оказывающие выраженный антипсихотический эффект (300—600 мг/сут), но более высоких, чем дозы, при которых начинает проявляться неспецифическое противотревожное, снотворное и седативное действие (25—50 мг и более, в зависимости от степени возбуждения и тревоги).
В связи с весьма сильной противотревожной активностью клозапин проявляет особую избирательность в отношении острого деперсонализационного синдрома, быстро, сильно и избирательно устраняя остро возникшую деперсонализацию и дереализацию у больных депрессиями. Эффективность клозапина в отношении хронической деперсонализации гораздо ниже, но тоже весьма значительна.
Характерными фармакологическими особенностями клозапина являются регистрируемое на электроэнцефалограмме угнетение реакции активации при электрическом раздражении ретикулярной формации среднего мозга, выраженное центральное и периферическое антихолинергическое действие, периферическое адренолитическое действие; препарат не обладает каталептогенным эффектом; по имеющимся данным, тормозит высвобождение дофамина пресинаптическими нервными окончаниями.
Клинически отличается сильным антипсихотическим действием в сочетании с седативным компонентом при отсутствии свойственных традиционным, типичным антипсихотикам экстрапирамидных побочных явлений (что, возможно, связано с центральным холинолитическим действием препарата). Не вызывает сильного общего угнетения, как хлорпромазин и другие алифатические фенотиазины.
[править] Показания
Показан при резистентности пациента к другим нейролептикам (в случае, если не менее двух традиционных нейролептиков, принимаемых в обычной дозировке на протяжении длительного срока, не улучшают клинического или субъективного состояния), а также при возникновении тяжелых побочных эффектов, в основном экстрапирамидных, при лечении другими нейролептиками. Необходима гарантия выполнения соответствующих лечебных и контрольных мероприятий, обусловливающих необходимость материально-технической базы и специальной подготовки медперсонала.
В антипсихотических дозах (300—600 мг/сут) применяют при галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренных, кататоно-галлюцинаторных состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении, при маниакальном синдроме в рамках биполярного аффективного расстройства. В некоторых случаях препарат эффективен при резистентности к лечению другими антипсихотиками (нейролептиками).
В малых дозах (12,5—25—50 мг/сут) препарат можно применять как снотворное, седативное и противотревожное средство при бессоннице и расстройствах сна различного генеза, при тревожных состояниях, неврозах, тревожных и ажитированных депрессиях, депрессиях с деперсонализацией. Используется также при психопатиях у возбужденных больных, при агрессивности, дисфории, аффективных колебаниях и расстройствах.
В антидепрессивных дозах (150—200 мг/сут и выше) иногда используется как самостоятельный антидепрессант при эндогенных депрессиях, прежде всего протекающих с деперсонализационным синдромом, тревогой, возбуждением, ажитацией, тяжелой бессонницей или сопровождающихся психозом.
[править] Противопоказания
— Заболевания крови или кроветворной системы.
— Поражение кроветворной системы (в том числе обратимое) в анамнезе как результат применения клозапина или других лекарственных препаратов.
— Острые отравления, алкогольные и другие токсические психозы.
— Эпилепсия.
— Спазмофилия.
— Тяжёлые заболевания печени, почек, желчевыводящих путей, сердечно-сосудистой системы.
— Глаукома.
— Гипертрофия предстательной железы.
— Атония кишечника.
— Беременность и кормление грудью.
Не рекомендуется применять у детей и подростков до 16 лет.
Клозапин желательно применять в качестве монотерапии. Существует обширный список препаратов, в комбинации с которыми применение клозапина следует избегать: другие нейролептики (например, фенотиазины и депо-нейролептики), антидепрессанты, анальгетики, антиревматические и противовоспалительные препараты, противоэпилептические, тиреостатические, антидиабетические, антигипогликемические, антиаритмические, цитостатические, иммунодепрессивные, противомикробные, противогрибковые, антигистаминные, противомалярийные средства.
С большой осторожностью клозапин следует применять при:
— Органических заболеваниях головного мозга.
— Психоорганическом синдроме.
— Тромбозах.
— Хронической ишемической болезни сердца.
— Лекарственной аллергии и других реакциях непереносимости.
— У пожилых и ослабленных больных.
— При комбинации с седативными, гипнотическими, антихолинергическими препаратами, антигипертензивными, бензодиазепинами, адреналином, литием, леводопой.
[править] Способ применения и дозы
Назначают внутрь (после еды) 2—3 раза в день. Разовая доза клозапина для взрослых 50—100—200 мг; средняя суточная доза при лечении психозов 300—600 мг; максимальная разовая доза 450 мг, максимальная суточная доза 900 мг (0,9 г). Для поддерживающей терапии и амбулаторным больным назначают по 25—200 мг в день (можно в виде однократной дозы, принимаемой в вечерние часы или на ночь перед сном). При необходимости вводят раствор клозапина внутримышечно.
[править] Побочные эффекты
Ни по каким показаниям препарат не может применяться как средство первой линии в связи с частым (1—2%) развитием грозного и порой смертельно опасного осложнения — гранулоцитопении, вплоть до агранулоцитоза и апластической анемии. Вероятность развития агранулоцитоза в первые полгода приема составляет около 1%, после полугода снижается до 0,1%, после года до 0,01%. Первыми признаками агранулоцитоза могут являться симптомы, напоминающие грипп, лихорадку, а также боли в горле, воспаления дёсен, слизистой оболочки рта, вяло заживающие раны, фурункулы. Клозапин следует применять исключительно под контролем врача; необходимо тщательно производить контроль крови. Следует производить анализ дифференциальной картины крови до начала лечения. Анализы крови в первые полгода лечения проводят каждую неделю, затем раз в 2 недели до года, затем — после года — не реже раза в месяц на протяжении всего периода приёма клозапина. Осуществляют контроль также за состоянием сердечно-сосудистой системы.
В 2007 году был разработан генетический тест, позволяющий оценить относительный риск развития агранулоцитоза. Два различных однонуклеотидных полиморфизма гена HLA-DQB1 предопределяют либо повышенный риск осложнения — в 2,5 раза выше среднестатистических значений, либо пониженный — в 2 раза ниже (коэффициент 0,5).[1][2]
Необходимо регулярно контролировать содержание трансаминаз в сыворотке крови: перед началом лечения, через каждые 14 дней в первые 4 недели лечения, затем один раз в месяц до 19-й недели лечения, впоследствии поквартально.
При лечении клозапином могут наблюдаться мышечная слабость, сонливость, спутанность сознания, головные боли, головокружение, сухость во рту, ортостатическая гипотензия, тахикардия, запор, задержка мочи, тошнота, рвота, мышечная слабость, нарастание массы тела, нарушения функции потовых желёз, гиперсаливация (возникает приблизительно у 31% пациентов)[3], повышение температуры тела; редко — развитие сосудистого коллапса, приводящее к остановке сердца и/или дыхания; редко — изменения на ЭЭГ, экстрапирамидные расстройства. Нередки и другие сердечно-сосудистые осложнения гипертония, тахикардия, миокардит со смертельным исходом, кардиомиопатия.[4]
В редких случаях наблюдались случаи злокачественного нейролептического синдрома, делирий, эпилептические припадки.
В связи с возможным седативным и снотворным эффектом не следует назначать препарат амбулаторным больным в случае выполнения ими работы, требующей быстрой психической и физической реакции (водители транспорта и т. п.). Клозапин может настолько замедлять реактивную способность пациентов, что они оказываются неспособны самостоятельно находиться на улице, водить автотранспорт, обслуживать машины и т. п.
При длительном лечении клозапин способен вызывать функциональную гипертрофию печени.
[править] Синдром отмены
Риск этого синдрома при отмене клозапина значительно выше, чем при отмене других нейролептиков. Причины его возникновения: предположительно развитие при приёме нейролептика гиперчувствительности холинергических и дофаминергических рецепторов; задействованы также, по-видимому, D4-рецепторы, серотонинергическая, нодадренергическая и ГАМК-ергическая системы. Резкая отмена клозапина допустима лишь при наличии серьёзных клинических показаний и в стационарных условиях; без консультации с врачом и без постепенного снижения дозы (максимум на 50 мг/сут в неделю) отменять клозапин нежелательно[5].
Синдром отмены клозапина может включать в себя различную симптоматику, от физического дискомфорта до тяжёлого психоза. При отмене клозапина наблюдались бессонница, беспокойство, возбуждение, дисфория, гиперактивность, агрессия, головная боль, тошнота, рвота, ажитация, синдром беспокойных ног, экстрапирамидные расстройства (дистонии, дискинезии, тремор), маниакальные реакции, бред, галлюцинации, делирий, кататония, в том числе злокачественная (летальная), которую, по мнению некоторых специалистов, следует отождествить со злокачественным нейролептическим синдромом[6][7][8][9][10].
При лечении психозов сверхчувствительности, возникающих вследствие отмены клозапина, желательно применять тиоридазин, который значительно более эффективен в этом случае, чем, к примеру, галоперидол или рисперидон, поскольку обладает сродством к D4-рецепторам[11]
[править] Хранение
Хранение: список Б. В защищённом от света месте.
[править] Примечания
- ↑ PGxPredict:CLOZAPINE — описание теста на сайте компании.
- ↑ Clinical Data Launches Pharmacogenetic Test for Clozapine-Induced Agranulocytosis on Schedule — пресс-релиз новостного агентства Форбс.
- ↑ Cree A, Mir S, Fahy T. (2001). «A review of the treatment options for clozapine-induced hypersalivation». Psychiatric Bulletin 25: 114-116. Перевод: Обзор методов лечения гиперсаливации, вызванной клозапином
- ↑ Совещание представителей национальных центров фармаконадзора стран-участниц программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств // Безопасность лекарств и фармаконадзор. — 2009. — № 1. — С. 3—6.
- ↑ Szafrański T, Gmurkowski K (1999). «[Clozapine withdrawal. A review]» (Polish). Psychiatr. Pol. 33 (1): 51–67. PMID 10786215.
- ↑ Dubovsky S (1997) "Clozapine Withdrawal Syndrome". Journal Watch Psychiatry, February 1.
- ↑ Stanilla JK, de Leon J, Simpson GM (June 1997). «Clozapine withdrawal resulting in delirium with psychosis: a report of three cases». J Clin Psychiatry 58 (6): 252–5. PMID 9228890.
- ↑ Palia SS, Clarke EJ "Clozaril withdrawal syndrome".
- ↑ Ahmed S, Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H, Schooler NR (September 1998). «Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series». J Clin Psychiatry 59 (9): 472–7. PMID 9771818.
- ↑ Lee JW, Robertson S (September 1997). «Clozapine withdrawal catatonia and neuroleptic malignant syndrome: a case report». Ann Clin Psychiatry 9 (3): 165–9. PMID 9339882.
- ↑ Meltzer HY(1997) "Clozapine Withdrawal: Serotonergic or Dopaminergic Mechanisms?" Arch Gen Psychiatry, 54(8), 760—761.
[править] Ссылки
- Clozapine — описание на сайте MedlinePlus.(англ.)
- Alemoxan — описание на сайте Медицинской информационной сети.
- Clozapine — описание на сайте eMedTV.(англ.)
Ошибка: неверное или отсутствующее изображение | Для улучшения этой статьи по фармакологии желательно?:
|
en:Clozapine es:Clozapina fa:کلوزاپین fi:Klotsapiini fr:Clozapine hu:Klozapin it:Clozapina ja:クロザピン nl:Clozapine no:Klozapin pl:Klozapina sv:Klozapin
